Bu nadir hastalık ilk kez 1967’de İsveçli Doktor Okerman tarafından tanımlanmıştır ve alfa-mannosidaz lizozomal enzimini etkileyen mutasyonların neden olduğu ve eksikliğine neden olan çok çeşitli Lizozomal Depolama Bozukluklarından biridir. Bu enzim, N-bağlı oligosakkaritlerin α-bağlı mannoz kalıntılarını parçalayan bir ekzoglikozidazdır.1
Hastalığın Mekanizması 1,2
Şekil 1a. a-mannosidaz, N-bağlı oligosakaritlerin alfa-bağlı mannoz kalıntılarını parçalar.
Şekil 1b. Sağlıklı hücrelerde, lizozomlardaki α-mannosidaz, kompleks glikoproteinlerin sıralı bozunmasında rol oynar. Daha küçük parçalanma ürünleri lizozomdan ayrılır. α-mannosidozda α-mannosil açısından zengin N-bağlı oligosakkaritlerin birikmesi, lizozomal konjesyona ve normal hücre fonksiyonunun bozulmasına yol açar.
Alfa mannosidozun genetik özellikleri
Alfa mannosidaz, lizozomal α-mannosidazı2 kodlayan MAN2B1 (LAMAN) genindeki kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanır. Alfa mannosidoz otozomal resesif geçişlidir. MAN2B1 geni 24 ekzondan oluşur ve endoplazmik retikulum2 içinde post-translasyonel olarak modifiye edilen 1011 amino asitlik bir polipeptidi kodlar. MAN2B1’in olgunlaşması ve lizozomlara endozomal taşınması sırasında, proteolitik olarak sırasıyla 70, 42 ve 15 kDa’lık “abc”, “d” ve “e” adlı üç ana polipeptite ayrılır1. Daha spesifik olarak, 70 kDa alt biriminin işlenmesi, toplam beş farklı polipeptit ile sonuçlanır. MAN2B1 ekspresyonunun seviyesi en yüksek akciğer, böbrek, pankreas ve periferik kan lökositlerinde görünüyor1. CNS’de en yüksek ekspresyon seviyesi korpus kallozum ve omurilikte görülürken, serebellum, serebral korteks, frontal ve temporal lobları içeren daha büyük yapılarda oldukça düşük seviyeler gözlenir. Ancak, bu tür varyasyonların önemi (varsa) şu anda net değil1.
MAN2B1'deki mutasyonlar
MAN2B1’deki mutasyonlar, lizozomal alfa mannosidaz aktivitesinin kaybına yol açar2. Neden olan MAN2B1 mutasyonuna bağlı olarak, endoplazmik retikulum ve lizozomlar2 gibi hücre altı bölmelerde mutant MAN2B1 proteinleri tespit edilmiştir. Örneğin, protein yanlış bir şekilde katlanabilir ve endoplazmik retikulumda tutulabilir veya doğru şekilde katlanabilir ve aktif olmayan bir biçimde2 lizozomlara taşınabilir. Bugüne kadar, 191 hastadan 155 varyant tanımlanmış ve kısmen biyokimyasal düzeyde3 karakterize edilmiştir.
Alfa mannosidaz enzimi bozulursa, glikoproteinlerin bozunmasında bir azalma ve tüm dokularda mannozdan zengin oligosakkaritlerin progresif birikimi olur, bu da hücresel fonksiyon ve apoptoza yol açar.2
Alfa Mannosidoz, 19. kromozomda bulunan MAN2B1 genindeki mutasyonların neden olduğu, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.
Aynı genotipe sahip kardeşler arasında bile fenotipik değişkenlik yüksektir1. Genetik faktörlerin yanı sıra çevresel faktörler de hastalığı etkileyebilir. Örneğin, patojenlere maruz kalmak tekrarlayan enfeksiyonlara ve hastalık semptomlarının kötüleşmesine neden olabilir.1